全球空心膠囊市場淺談

      膠囊劑是藥品古老的劑型之一，起源于古埃及[1]。維也納的藥劑師de Pauli于1730年在其旅行日記中已提到采用卵形膠囊來掩蓋藥物的不良氣味，以減輕患者的痛苦[2]。100多年后，藥劑師Joseph Gerard Auguste Dublanc和Francois Achille Barnabe Mothes于1843年獲得世界上首個明膠膠囊的專利，并不斷改進以適應工業化生產[3,4]；此后，有很多關于空心膠囊的專利誕生。1931年，Parke, Davis公司的Arthur Colton成功地設計和制造了空心膠囊的自動生產設備，并生產出世界上第一粒機制空心膠囊。有趣的是，時至今日，空心膠囊生產線僅在Arthur設計的基礎上持續改進，以提高產品質量及生產效率。

       目前，膠囊劑在保健和制藥領域獲得了長足而快速的發展，已成為口服固體制劑最主要的劑型之一。自1982年到2000年，全球批準的新藥中，硬膠囊劑型呈現上升的趨勢。

圖1.自1982年，新分子藥物膠囊劑和片劑比較

       隨著藥品制造和研發產業的發展，膠囊劑的優勢獲得更多的認可，主要表現在以下幾個方面：

1.患者的偏好

       與其他劑型相比，硬膠囊能有效掩蓋藥物的不良氣味，易于吞服，多樣的顏色和印字設計使得藥物更具辨識度，從而有效地提高用藥的順應性。1983年，歐美權威機構所作的調研顯示，在入選的1000名患者中，54%的人首選硬膠囊劑，29%的人選擇了糖衣微丸，只有13%的人選擇了片劑，另有4%的人沒有做出明確的選擇。

2.研發效率高

       2003年Tufts報告指出，1995至2000年間，藥品研發成本增長了55%，全球藥品平均研發成本已達8.97億美元。眾所周知，藥品越早上市，專利藥品的市場獨占期就越長，制藥企業的新藥利潤就會大幅度增加。膠囊劑所使用的輔料平均為4種，與片劑的8-9種相比明顯減少；膠囊劑的檢測項目也較少，其方法建立，驗證及分析的成本幾乎為片劑的一半。因此，較片劑而言，膠囊劑的研發時間比片劑至少縮短半年。

       通常，藥品研發中22%的新化合物實體能夠進入一期臨床，其中不足1/4能夠通過三期臨床試驗。新藥研發機構盡早對新化合物實體進行有效篩選就能有效地降低成本。為此，世界空心膠囊制造業相應開發了適合于嚙齒類動物試驗的臨床前膠囊（PCcaps®）；適合于生產臨床膠囊樣品的精密微量充填設備（Xcelodose®），以及適合大規模臨床試驗的臨床雙盲膠囊（DBcaps®）等全系列產品，以支持降低研發成本，提高研發效率。

       此外，膠囊有不同大小的型號超過9種，為藥物劑量的設計提供了多重選擇。制劑技術及相關設備的發展，也使得膠囊劑適合于更多特殊性質的化合物，如難溶于水的化合物。分析表明，通過高通量篩選和組合化學獲得的新化合物實體有50%難溶于水（20μg/mL），無論是充液膠囊還是軟膠囊都能夠滿足這種化合物制劑的需求。

3.生產成本低

       與片劑相比較，硬膠囊劑的GMP生產車間具有工藝設備少，空間利用率高，布局更合理，生產過程檢驗次數少，質控參數少，所需操作人員少，交叉污染風險低，制備工藝簡單、生產工序少、所需輔料單純、成本低等優勢。據權威專家估計，硬膠囊劑的綜合成本比片劑要低25-30%[5]。

圖2. 片劑與膠囊劑生產線的比較

       隨著膠囊劑的蓬勃發展，作為主要輔料之一的空心膠囊也有不俗的表現。2007年，全球空心膠囊總銷量已經超過3100億粒，其中94%是明膠空心膠囊，而另外6%則來自于非動物源性膠囊，其中羥丙甲纖維素（HPMC）空心膠囊的年增長率超過25%。

       非動物源性空心膠囊銷售的大幅增長，反映了國際上崇尚天然產品的消費趨勢。僅以美國為例，“從未吃過動物源性產品”的人口有7千萬，有“素食意愿”的人口占總人口的20%。除了天然概念之外，非動物源性空心膠囊還具有各自獨特的技術特點，如HPMC空心膠囊含水量極低，韌性好，適合于吸濕性與水分敏感性的內容物；普魯蘭空心膠囊崩解迅速，透氧率極低，適合于強還原性物質。不同的特點使得各種空心膠囊產品在特定的市場和產品類別中獲得成功。

      從全球范圍來看，空心膠囊的生產相對集中，規模最大的5家生產企業的市場占有率（以銷售金額計）合計近70%，分別為：

1.Capsugel：市場占有率50%

       Capsugel 的前身為生產出世界上第一粒機制空心膠囊的Parke, Davis 公司。Capsugel在全球共有九個空心膠囊生產基地，供應著全世界大多數，尤其是發達國家和地區；3個研發中心，對空心膠囊生產工藝、設備，新產品及新應用不斷地進行探索，自主開發了世界上生產效率最高，控制技術領先的空心膠囊生產線，并且開發了適用于膠囊劑研發各階段的獨特的膠囊產品和設備。除了傳統的明膠空心膠囊，1997年起，Capsugel在世界各地成功上市Vcaps®（羥丙甲纖維素）和Npcaps®（普魯蘭多糖）植物源性空心膠囊，市場占有率達80%。近年，Capsugel推出了充液膠囊Licaps®產品，不僅在保健品領域獲得成功，在藥品領域也引發強烈的興趣。

2.Qualicaps：市場占有率9%

       Qualicaps是一家總部位于日本的膠囊公司，有百年的膠囊生產歷史，全球有5個生產基地，主打產品Qualicaps®銷量占明膠空心膠囊市場的9%，產品線中亦包含HPMC材質的兩節式空心膠囊，商品名Quali-V®，目前市場占有率為3%。

3.Associated：市場占有率5%

       Associated是一家總部位于印度的公司，除了兩家工廠生產兩節式空心硬膠囊產品外，還經營包裝材料、制藥設備等業務。Associated的非明膠空心膠囊尚在起步階段。

4.Suheung：市場占有率3%

       Suheung是一家韓國的膠囊生產企業，始建于1973年，在韓國和越南擁有兩個生產基地，目前全球市場占有率為3%，是韓國國內市場的主要供應商，同時經營軟膠囊業務。

5.Farmacapsules：市場占有率2%

      Farmacapsules總部位于美國，主要供應部分美洲和歐洲市場。

圖3. 全球空心膠囊市場（以金額計）

       縱觀全球空心膠囊市場的發展，關注產品安全，提高產品質量，嚴格原輔料供應，強化生產過程控制，加快新產品開發、推廣新技術應用已成為行業最顯著的特點。中國是空心膠囊生產的大國，年產量約1000億粒，占世界產量的30%，絕大部分內銷。我國空心膠囊要做強，進入國際市場，特別是發達國家，空心膠囊生產企業還需更多地關注產品的質量和安全。

參考文獻
[1] La Wall, C. H., 4000 years of pharmacy, an outline history of pharmacy and the allied sciences, J. B. Lippincott Comp., Philadelphia/London/Montreal, 1940
[2] Feldhaus, F. M.: Zur Geschichte der Arzneikapsel. Dtsch. Apoth.-Ztg, 94 (16), 321 (1954)
[3] Franz?sisches Patent Nr. 5648, Erteilt am 25. M?rz 1834
[4] Planche und Gueneau de Mussy, Bulletin de I'Académie Royale de Médecine, 442-443 (1837)
[5] Graham Cole, Evaluating Development and Production Costs : Tablets Versus Capsugels. Capsugel Library