那年在美國，在一家名為帕克—戴維斯（Parke-Davis）的公司——一度也是全球大的制藥企業(yè)，工程師阿瑟·科爾頓成功地設(shè)計和制造出一套自動設(shè)備。它能夠同時制造膠囊的囊身和囊帽，然后把它們組裝起來。

      世界上第一粒機(jī)制明膠硬膠囊由此誕生，藥用膠囊的自動化生產(chǎn)時代開始了。制藥企業(yè)再也不用像在膠囊手工制作時代那樣，擔(dān)心膠囊的斷貨了。時至今日，空心膠囊的生產(chǎn)線仍然是基于科爾頓的設(shè)計來改進(jìn)的。

      81年過去了，帕克—戴維斯公司早已被藥業(yè)巨頭輝瑞收購。而帕克—戴維斯旗下主要的膠囊制造廠Capsugel公司，也隨著輝瑞的擴(kuò)張而在全球——包括中國蘇州設(shè)廠制造藥用膠囊。

      與第一粒機(jī)制明膠硬膠囊同一年誕生的Capsugel公司，其全球總部設(shè)在美國新澤西州，生產(chǎn)處方藥、非處方藥及保健品所需的膠囊。如今，Capsugel公司每年為全球生產(chǎn)約1900億顆膠囊，包括明膠硬膠囊、液體填充膠囊等，占全球市場的約50%。

      在膠囊質(zhì)量安全成為公眾關(guān)注話題的當(dāng)下，機(jī)制明膠硬膠囊的“鼻祖”如何保證其生產(chǎn)出的每一顆膠囊都是安全的，成為可供同行借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

簽約前檢測供應(yīng)商廠房設(shè)備

      Capsugel的主頁上稱，該公司在全球擁有超過300名工程師、50名科學(xué)家和2800多名員工。《第一財經(jīng)日報》記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，該公司在全球9個國家開設(shè)膠囊廠，如此算下來，其每家工廠的人數(shù)不超過350人，生產(chǎn)的自動化程度相當(dāng)高。而所有這些工廠的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，都源自Capsugel在美國唯一的工廠。

      這家位于南卡羅來納州的工廠質(zhì)保主管杰瑞·雷恩特茲（Jerry Rentz）日前接受本報記者采訪時表示，采買明膠的過程是決定膠囊是否安全、達(dá)標(biāo)的一個重要因素。

      “確保成品膠囊達(dá)到安全標(biāo)準(zhǔn)的一個重要前提，就是購買明膠的過程要嚴(yán)格遵照安全標(biāo)準(zhǔn)。我們所有的明膠供應(yīng)商都要保存一切相關(guān)的文件供檢查，這樣才能讓原材料的所有來源都有據(jù)可查，”雷恩特茲說，“我們有自己的明膠認(rèn)證體系，任何明膠生產(chǎn)商都要通過多道程序才有資格成為我們的明膠供應(yīng)商。”

      雷恩特茲告訴本報記者：“在每個階段中，都有必需的步驟對明膠供應(yīng)商進(jìn)行完整和清楚的質(zhì)量檢測。甚至在這個供應(yīng)商為我們生產(chǎn)明膠之前，他們的廠房、設(shè)備和原料都必須通過我們的檢測，符合標(biāo)準(zhǔn)后才可以進(jìn)行生產(chǎn)。”

      接下來的程序是：在供應(yīng)商生產(chǎn)出明膠后，明膠必須達(dá)到和符合Capsugel的質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)，才能最終同Capsugel簽署供貨合同，成為Capsugel的明膠供應(yīng)商。

FDA利器——483報告

      雷恩特茲表示，美國的膠囊生產(chǎn)監(jiān)管體系非常嚴(yán)格，受到地方政府、州、聯(lián)邦的多層監(jiān)管，并且還要受到國際藥用輔料協(xié)會（IPEC）、醫(yī)藥質(zhì)檢組織（PQC）以及美國國家科學(xué)基金會（NSF）等第三方機(jī)構(gòu)的監(jiān)督和檢查。

      最重要的是，美國膠囊企業(yè)的一切生產(chǎn)活動必須得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的認(rèn)證。如果FDA在檢查中發(fā)現(xiàn)任何一道工序沒有達(dá)到FDA的質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)，就會當(dāng)場把這家工廠的問題寫入一份483報告。

      483報告也稱缺陷報告、現(xiàn)場觀察報告，它是FDA檢查人員根據(jù)cGMP（動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范），對醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場檢查過程中所發(fā)現(xiàn)的不符合cGMP之處列出的問題清單。FDA檢查人員必須向生產(chǎn)商的負(fù)責(zé)人當(dāng)面宣讀這份報告，以確保對方清楚FDA的結(jié)論，再由生產(chǎn)商自行決定下一步要采取怎樣的整改行動。

      對于被開具483報告的醫(yī)藥企業(yè)，F(xiàn)DA要求其在15個工作日內(nèi)就483報告內(nèi)的事項(xiàng)作出回復(fù)，否則FDA有權(quán)發(fā)出警告信。可以想象，沒有哪家企業(yè)希望自己的名字出現(xiàn)在警告信中。

藥廠自檢進(jìn)口膠囊

      根據(jù)FDA最新公布的數(shù)據(jù)，2005~2011年，按金額算，美國從國外進(jìn)口的醫(yī)藥、保健用品增長了13％。在美國國內(nèi)市場上，用于成品藥的原料也有80％需要進(jìn)口。

      FDA上個月公布了一份《全球?qū)嵺`報告》，目的就是加強(qiáng)對各類進(jìn)口食品、藥品等商品的監(jiān)管和檢測。目前，F(xiàn)DA的監(jiān)管，直接或間接涉及全球150個國家和地區(qū)的13萬家貿(mào)易商，以及30萬家外國生產(chǎn)機(jī)構(gòu)。但專家認(rèn)為，對于藥品特別是膠囊等原材料來源涉及多個供應(yīng)商的藥品原料，F(xiàn)DA的監(jiān)管仍然存在安全漏洞。

      “醫(yī)藥領(lǐng)域越來越全球化。美國的成品藥中，很多組成部分都是從國外進(jìn)口的，膠囊也是這樣。FDA對生產(chǎn)出來的成品藥會進(jìn)行檢測，但對進(jìn)口膠囊的成分進(jìn)行的檢測卻很少。”美國皮尤健康組織（Pew Health Group）醫(yī)藥項(xiàng)目主管亞倫·庫克爾（Allan Coukell）告訴本報記者，“所以，保證所用的膠囊符合安全標(biāo)準(zhǔn)，這一責(zé)任更多的是由制藥公司來承擔(dān)。對美國的制藥公司來說，確保其使用的原材料安全可靠也就至關(guān)重要。就膠囊而言，最重要的是確保明膠中的重金屬含量不超標(biāo)。”

      如今，膠囊在藥品和保健品生產(chǎn)領(lǐng)域獲得了廣泛的使用。與其他劑型相比，硬膠囊能有效掩蓋藥物的氣味，易于吞服，其多樣的顏色和易于在上面印字，也使得藥物更易辨識。

      一般說來，膠囊劑使用的輔料平均為4種，明顯少于片劑的8~9種。膠囊劑的檢測項(xiàng)目也較少。因此，比起片劑來，膠囊劑的研發(fā)時間至少縮短半年。

      膠囊劑的生產(chǎn)成本也較低。與片劑相比，硬膠囊劑的生產(chǎn)車間具有操作人員少、交叉污染風(fēng)險低、工藝簡單、生產(chǎn)工序少、所需輔料單純、成本低等優(yōu)勢。據(jù)估計，硬膠囊劑的綜合成本比片劑要低25~30%。

      但庫克爾表示，膠囊的幾個生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，任何一個環(huán)節(jié)都有可能出現(xiàn)質(zhì)量安全隱患，這包括用于提取明膠的原材料、生產(chǎn)明膠的過程，甚至成品最后包裝的環(huán)節(jié)。由于FDA不對從國外進(jìn)口的成品膠囊進(jìn)行檢測，因此美國的制藥商必須自己嚴(yán)格把關(guān)，確保用料的安全可靠。

      “明膠是從食肉動物骨頭的蛋白質(zhì)中提取的。你從便宜的原材料中也能提取出這種蛋白質(zhì)——比如皮革，但是從皮革中提取的蛋白質(zhì)含有重金屬，所以只能做工業(yè)用途。”庫克爾說。

      他表示，很多美國制藥公司都從國外進(jìn)口藥品原料，而FDA又無法“事必躬親”進(jìn)行監(jiān)管，這為美國的藥品市場增加了很多安全隱患。

     “檢測很重要，監(jiān)管也很重要。但最重要的還是行業(yè)本身的安全意識。因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)嚴(yán)重問題，所造成的后果將是災(zāi)難性的。” 庫克爾說。